Блондинка Бетти (Наоми Уоттс) приезжает в Голливуд, чтобы исполнить свою мечту – стать кинозвездой. В квартире тети, где она собирается жить, Бетти обнаруживает брюнетку (Лора Харринг), которую кто-то хочет убить. Кроме того, после автокатастрофы она страдает амнезией и даже не помнит, как ее зовут. Увидев афишу с Ритой Хейорт в "Гильде", она присваивает себе имя Рита. Искренне сочувствуя своей новой подруге, Бетти готова помочь ей вспомнить, кто она и что с ней произошло. Твердо намереваясь найти ответы на все свои вопросы, девушки выходят из дома, устремляясь навстречу мрачным, пугающим тайнам ослепительного Города Ангелов...

В параллельной истории на молодого режиссера Адама (Джастин Теру) давит мафия, чтобы он взял на роль актрису Камиллу. Рита вспоминает, что ее могут звать Дайана, но потом выясняется, что Дайана мертва…

В следующей истории Бетти становится Дайаной, только живой, а Рита теперь – Камилла, кинозвезда, и у нее роман с Адамом. Дайана нанимает убийцу…
"Малхолланд Драйв" следует условию большинства фильмов Дэвида Линча – при одном просмотре выяснить, кто есть кто на самом деле, решительно невозможно.